The Last Ship comienza cuando un virus diezma a la población del planeta, al arrasar más del 80% de la población mundial. Sin embargo, gracias a su posición en el momento en que sucede la pandemia, el buque de guerra estadounidense «USS Nathan James» liderado por el capitán Thomas «Tom» Chandler consigue evitar convertirse en víctima. Conforme pasan los días, el buque y su tripulación, que consta de más de 218 hombres y mujeres, se verán obligados a afrontar que son algunos de los supervivientes del mundo, mientras tendrán que encontrar la cura para detener el virus y así salvar al resto de la humanidad.