La segunda temporada se estrenó el 13 de septiembre de 2005 y terminó el 23 de mayo de 2006. Durante la temporada, House trata de lidiar con sus sentimientos hacia su ex-novia Stacy Warner, quien, después de que House diagnostica a su esposo con «porfiria aguda intermitente», acepta un trabajo en el departamento legal del hospital. La química entre Sela Ward y Laurie en los últimos dos episodios de la primera temporada fue lo suficientemente fuerte como para hacer que el personaje regresara por siete episodios de la segunda. La temporada fue un éxito de audiencias; «No Reason» fue visto por 25,47 millones de espectadores, el número más alto de la historia del programa hasta ese momento.3 La segunda temporada promedió 17,3 millones de espectadores por episodio, superando a la primera por un 30%. Esto la convirtió en el décimo programa más visto en la temporada televisiva 2005–2006.
2 - 1Episodio 2 Sep. 13, 2005
2 - 2Episodio 2 Sep. 20, 2005
2 - 3Episodio 3 Sep. 27, 2005
2 - 4Episodio 4 Nov. 01, 2005
2 - 5Episodio 5 Nov. 08, 2005
2 - 6Episodio 6 Nov. 15, 2005
2 - 7Episodio 7 Nov. 22, 2005
2 - 8Episodio 8 Nov. 29, 2005
2 - 9Episodio 9 Dec. 13, 2005
2 - 10Episodio 10 Jan. 10, 2006
2 - 11Episodio 11 Feb. 07, 2006
2 - 12Episodio 12 Feb. 14, 2006
2 - 13Episodio 13 Feb. 20, 2006
2 - 14Episodio 14 Mar. 07, 2006
2 - 15Episodio 15 Mar. 28, 2006
2 - 16Episodio 16 Apr. 04, 2006
2 - 17Episodio 17 Apr. 11, 2006
2 - 18Episodio 18 Apr. 18, 2006
2 - 19Episodio 19 Apr. 25, 2006
2 - 20Episodio 20 May. 02, 2006
2 - 21Episodio 21 May. 03, 2006
2 - 22Episodio 22 May. 09, 2006
2 - 23Episodio 23 May. 16, 2006
2 - 24Episodio 24 May. 23, 2006